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IgA肾病西医病因及发病机制

时间:2007-04-22 13:50:04 来源:本站原创 作者:admin 点击:1578次

    IgA肾病的发病
    IgA肾病是以肾小球系膜区IgA沉积为特征的肾小球肾炎,有学者将其归为系统性疾病的范畴,但大多数学者将IgA肾病分为原发和继发,常见的继发性IgA肾病为紫癜性肾炎、狼疮性肾炎和乙肝/肝硬化相关性肾炎。本文重点介绍原发性IgA肾病。原发性IgA肾病是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病,即使是IgA肾病发病率比较低的美国,20岁~39岁的成人中,IgA肾病仍占原发性肾小球病的第一位。由于IgA肾病具有多样的临床表现、复杂的病理改变和不同的预后,越来越多的学者认为IgA肾病不是单一的疾病,而是一个综合征。

   一、 病因和发病机制

    尽管对IgA肾病的研究取得了不少进展,但确切的病因和发病机制仍然不太清楚,迄今为止的研究提示可能与以下几个因素有关:

    病因:

    IgA肾病多发于扁桃体炎、其他上呼吸道感染后发病,亦可发病于胃肠道、泌尿系统感染、骨髓炎、腹膜炎及病毒感染,如带状疱疹后。
    IgA肾病发病年龄80%为16-35岁。10岁之前50岁以后不常见。男性多见,男女比例为:2:1-6:1。

    发病机制
 
    1、IgA肾病的遗传学 

    IgA肾病的发病有一定的年龄、性别、种族和地区差异:青少年多见;男性多于女性;黄种人多于白种人多于黑种人;亚洲多于欧洲多于北美;部分病人具有家族聚集现象。这些情况均提示遗传因素可能参与IgA肾病的发病。Gharavi等调查了24个意大利家系和6个美国家系共163个成员,其中94个成员患病,48个成员未受累,21个成员不明。94个患者中,60个进行了肾活检证实是IgA肾病,29个为持续性蛋白尿、血尿,5个为特发性终末期肾病。研究发现IgA肾病与6号染色体6q22-23上的D6S1702与D6S262区域(6.5cM)紧密连锁,最大LOD值为5.6(D6S1040),这些国家系的研究结果表明IgA肾病可能伴有不完全外显及位点异质性的显性遗传方式。国内有研究表明,Megsin基因中2093C和2180T座位上的等位基因共传递增加,容易从父母传递给患者,证明了Megsin基因的遗传变异可能与我国人群IgA肾病的发生有关。

    2、 IgA分子异常 

    人IgA可分为两个亚类,IgA1和IgA2。IgA1与IgA2均以单聚体(mIgA)和多聚体(pIgA)两种形式存在。pIgA常为二聚体(dIgA),含有1个21kD分子量的J链。IgA和J链均由浆细胞产生,且pIgA在分泌之前即已聚合完成。
    mIgA1有2条重链和2条轻链,重链有1个可变区(V区)和3个恒定区(CH1-3)。在CH1区和CH2区之间有一个由18个氨基酸组成的铰链区,包括第223-240个氨基酸。铰链区由脯氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的重复序列组成,并且携带有复杂的O-连接的糖链,丝氨酸和苏氨酸残基是O-糖基化的位置。各种O-糖链均连着一个N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)。GalNAc可以独立存在,但通常带有半乳糖(β1,3半乳糖)和/或唾液酸(α2,3或/和α2,6唾液酸)。每一个IgA1分子均携带有多种糖链,使得IgA1分子结构复杂多样。IgA2分子无铰链区。
    人的IgA主要由浆细胞产生。浆细胞主要存在黏膜和骨髓。黏膜产生的IgA包括IgA1和IgA2,不同部位黏膜产生的IgA,其IgA1和IgA2亚类的pIgA,与上皮细胞基底侧上的多聚免疫球蛋白受体(pIgR)结合,形成pIgA-pIgR复合物,通过内吞作用,从上皮细胞的管腔侧向外分泌。通过这种方式转运的IgA还保留有一部分pIgR(又称之为分泌成分),形成分泌型IgA(sIgA)。J链对黏膜IgA的分泌很重要,黏膜产生的IgA很少进入血液。骨髓产生的IgA几乎都是mIgA1,主要进入血液循环。因此,正常人血中的IgA主要是骨髓产生的mIgA1。
    血中的IgA及IgA循环免疫复合物,至少部分是由肝脏清除的。肝脏的无唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)及Fcα受体(C89)是肝脏表达的IgA结合受体。血中正常的IgA与肝细胞上的IgA受体结合,通过内吞作用被清除出血循环。另外,血中的IgA还可以经过单核巨噬细胞或中性白细胞表达的Fcα受体被分解代谢。
     IgA肾病的核心是IgA在肾小球系膜区的沉积,并导致肾小球系膜细胞的增殖和系膜细胞基质增多。沉积在系膜区的IgA主要是pIgA1。对人类和小鼠的研究表明,pIgA对肾小球系膜细胞结合位点的亲和力比mIgA高,结合位点的数量也更多。IgA和肾小球系膜细胞的结合是电荷依赖性的,带有越多负电荷的pIgA与肾小球系膜细胞的结合力越强。与正常血中的IgA比较,IgA肾病患者血和系膜中IgA分子的λ轻链比例增高,负电荷增加,因为λIgA1携带负电荷。
   

[NextPage] 沉积在系膜区的pIgA1来自血液,IgA肾病患者血中升高的IgA成分主要是pIgA1,而mIgA1来自哪里还不很清楚,它之所以在血中升高以及容易在肾小球系膜区沉积,可能与IgA分子的结构异常有关。电泳、层析和质谱分析的研究结果均显示IgA肾病患者的IgA1分子存在O-半乳糖链的缺少,这种O-糖链的缺失可能是由于β1,3-半乳糖转移酶功能缺陷所致O-糖基化下降。因为β1,3-半乳糖转移酶具有催化半乳糖加到O-连接的GalNAc末端的作用,IgA肾病患者外周血B细胞β1,3-半乳糖转移酶功能缺陷。
    O-糖链缺失可以影响IgA1分子的三维结构和电荷情况,进而可影响IgA1与细胞和蛋白的相互作用。由于其结构发生了改变,正常肝细胞和单核巨噬细胞上的IgA1受体ASGPR和CD89,不能识别和清除异常的了,从而导致血中致病性IgA1增高。体外实验表明,缺乏残基端唾液酸及半乳糖的IgA1分子与细胞外基质成分纤连蛋白及Ⅳ型胶原亲和升高。

    3  肾小球系膜的反应 

    尽管系膜区IgA的沉积是IgA肾病的标志,但并不是所有IgA沉积均与肾小球肾炎的进展有关。系膜区IgA的沉积是一种可逆的过程。日本的一项研究表明,肾移植“健康”供肾中16%的肾小球系膜区有IgA沉积。当这些有IgA沉积的“健康”供肾被移植到非IgA肾病的尿毒症患者,沉积在系膜区的IgA很快消失。重复肾活检的研究发现,部分IgA肾病患者经过激素和扁桃体摘除等治疗后,沉积在系膜区的IgA可以消失。这些研究提示,系膜可以清除一定量的IgA。IgA在系膜区的积累是由于其沉积的速率超过了被清除的速率。IgA清除的主要途径是通过受体介导的内吞作用及IgA沉积物的代谢。系膜细胞有受体介导的内吞、清除IgA的能力。但具体是什么受体以及如何清除,其细节还不很清楚。已知的肾小球系膜细胞上IgA受体有转铁蛋白受体(D71)和不同于CD89的新的FcαR。
    体外研究结果表明,系膜细胞IgA受体与大分子IgA1(P IgA1)结合可以引起系膜细胞向促炎症反应和促纤维化转变。与肾活检标本中观察到的对IgA反应性系膜细胞增殖和系膜基质增多相一致。IgA可上调细胞外基质成分及促纤维生长因子TGF-β的分泌,IgA还能通过调节整合素表达来改变系膜细胞-基质的相互作用。系膜细胞暴露于IgA下,也可启动促炎症级联反应,包括系膜细胞分泌PAF、IL-1β、IL-6\TNF-α和MIF,细胞因子MCP-1、IL-8、P-10的释放,并且通过IL-6和TNF-α上调系膜细胞IgA受体加强促炎症反应。IgA和肾小球系膜细胞的结合,可以引起核转录因子(NF-κB)、c-jun的表达增加。PDGF是一种多效细胞因子,由系膜细胞等肾脏固有细胞和浸润细胞合成,系膜细胞PDGF和PDGF受体上调可刺激系膜细胞增殖。IgA肾病患者肾小球的PDGF B链的血浆浓度大于正常人,外周血中单核细胞的PDGF B链表达高于其他肾炎患者。IgA肾病时,不仅系膜细胞TGF-β合成增加,循环中CD4+T细胞TGF-β的表达也增加,可以增加胶原、蛋白多糖和纤连蛋白的合成,引起肾小球硬化。
    供沉积的IgG也可激活系膜细胞,对促进系膜细胞的炎症有协同哦作用。虽然补体级联反应并不在IgA肾病的进展中起重要作用,但局部的补体激活可影响肾小球损伤的程度。在大鼠中,d IgA与p IgA可激活补体并导致肾小球损伤。系膜IgA可通过MBL途径激活C3,并且可促使C5b-9的产生,后者可激活系膜细胞产生炎症介质和基质蛋白。在IgA肾病中,C3及MBL不仅沉积于肾脏,同时也在局部系膜细胞中合成。一旦系膜细胞与IgA结合,就能通过内源C3及MBL激活补体,而且这一过程并不依赖于系统补体活性。

    二、 临床表现

    IgA肾病在临床上可以表现为无症状性的血尿、蛋白尿,也可以表现为急性肾炎综合征、急进性肾炎综合征、慢性肾炎综合征和肾病综合征。
    尿液检查常有不同程度的血尿(肉眼血尿、镜下血尿),可有不同程度的蛋白尿(阴性-大量)。感冒或扁桃体炎发作后反复出现肉眼血尿,应高度怀疑IgA肾病。IgA肾病的尿红细胞多为畸形的红细胞,但肉眼血尿明显时,尿中正常形态红细胞的比例可能会增加。
部分病人血液检查显示血清IgA值增高,部分病人血清IgA/C3比值增高(>3)。
    IgA肾病患者可有不同程度的高血压(包括恶性高血压),可出现不同类型的肾衰竭(急性/急进性/慢性肾衰竭)。

   

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